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Cancer Cell:结直肠癌免疫治疗临床重大发现!T细胞浸润程度与癌症临床预后有重要关联!

2018-12-30  申博娱乐登入


结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是常见的消化系恶性肿瘤, 其形成发展过程中复杂多变的遗传分子学机制导致了他分子亚型的广泛异质性, 以至于目前仍然存在大约40%的CRC患者在以手术结合化疗、放疗的治疗策略中无法获得更加显著的生存效益.。

 

免疫治疗作为肿瘤治疗的新兴策略之一, 已成为近年来的研究热点. 并且部分单克隆抗体在CRC的治疗中已展现出显著的生存效益。



近日,Van den Eynde等人的研究结果发表在在《Cancer Cell》杂志,结果表示:癌症在发展和扩散过程中会持续的适应性免疫压力。转移性结直肠癌在不同病灶和患者之间的T细胞浸润表现出明显的异质性。通过免疫评分测量转移灶中的T细胞浸润,可以了解CRC分子的异质性与免疫治疗的关系有望为改善CRC患者临床预后提供更加可靠地治疗策略.。

 

癌症与免疫的博弈

癌症与抗肿瘤免疫反应的共同进化就像是一场拔河比赛。当免疫在这一进化过程被淘汰,随之带来的就是癌症的发生。

 

基因组不稳定性和表观遗传学变化对恶性细胞的形成有很大影响。关于肿瘤细胞在遗传水平上的克隆进化已有很多研究。然而,基质细胞,特别是免疫细胞,对肿瘤细胞变化的适应性还远远不够明确。

 

研究

研究小组通过大量证据证明:T细胞浸润升高与转移数量减少之间存在关联,这很可能反映了肿瘤发展和扩散过程中持续的适应性免疫压力。也证明了癌症与抗肿瘤免疫反应的共同进化。

 

实验还发现原发性结直肠癌中可能存在一些克隆异质性,在转移性结直肠癌转移时发现了明显的克隆异质性。研究小组在对患者进行结直肠癌原发肿瘤初次诊断或手术切除后报道了T细胞浸润的研究。

 

通过研究CD3+、CD8+、CD4+、CD20+和FOXP3+淋巴细胞浸润程度的参量及浸润程度的变化,发现CD8+ T细胞浸润对转移瘤无病生存和整体生存的预后价值明显低于原发肿瘤。这清楚地支持了肿瘤和转移灶间的免疫多样性。


结肠癌多发转移伴不同程度的免疫细胞浸润

 

由于EGFR单克隆抗体的作用机制,在对转移性结直肠癌研究中发现:化疗联合抗EGFR IgG1单克隆抗体导致T细胞浸润增加,尤其是在转移的浸润边缘,而抗VEGF联合化疗并没有增加T淋巴细胞浸润,反而增加了B细胞和NK细胞基因的表达。证明T细胞浸润程度可能影响结直肠癌的免疫应答。

 

发散自适应免疫反应在肿瘤病变可能是由于多种适应性限制了T细胞扩张/生存,但不能排除免疫特性和潜在的非肿瘤转移组织位点支持免疫浸润的倾向。

 

不足

Van den Eynde及其同事的研究只考虑淋巴细胞浸润密度和位置,这可能过于简化了这一过程。事实上,许多免疫抑制受体和一些调节机制可能在这一过程中发挥了作用。

 

本研究未涉及的另一个方面是基因的不稳定、错配修复行为,这种情况下的癌症通常对抗pd1单克隆抗体敏感,DNA修复缺陷也会导致新抗原负担增加。基于这些,我们还不知道所提出的免疫评分方法是否会成为一个有用的生物标志物,以预测转移性结肠癌患者对免疫疗法的反应,这需要进行研究。

 

新方向

根据T细胞浸润的密度和本研究未涉及的方面,转移性结直肠癌有两个方面对于本研究至关重要:活动性TGF-b的表达和免疫抑制髓系白细胞的存在。基于新出现的数据,肠道微生物组在大肠癌的免疫调节和进化中可能具有显著的作用。

 

必须强调的是,到目前为止,MSS转移性结直肠癌仍然对免疫检查点阻滞剂具有基本的耐药性,而免疫检查点阻滞剂对其他消化道恶性肿瘤具有部分疗效。


参考文献:  Immunodivergence in Metastatic Colorectal Cancer,https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.11.012

——本期完——

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